Immunity & Sugar Chain
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抗体の糖鎖改変によるADCC活性の増強

抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)とは、標的細胞に結合した抗体がナチュラルキラー細胞(NK細胞)やマクロファージなどのエフェクター細胞上のFc受容体と結合することで、抗体依存的に誘導される標的細胞傷害活性である。抗体医薬の薬効発現のメカニズムには複数のメカニズム(抗原結合、アポトーシス誘導、 補体依存性細胞傷害活性(CDC)など)が知られているが、ADCC活性は最も重要なものの1つと考えられている(1)。

1分子のIgG型抗体のFc領域に2つのN -グリコシド結合糖鎖が結合している。この抗体のN -グリコシド結合糖鎖は、マンノシル-キトビオースコア (Mannosyl-chitobiose Core) 構造を基本構造とする複合型2本鎖糖鎖であり、非還元末端側ではガラクトース、バイセクティングN -アセチルグルコサミンおよびシアル酸の有無について、還元末端ではフコースの有無について多様性が存在している(図1)。ADCC活性にはFc領域に結合している糖鎖が必須であり、また、糖鎖の変化にADCC活性は影響を受ける。ヒトIgG1型の抗体については、糖鎖を修飾することでADCC活性が増強できることが報告されている。糖鎖を構成する糖の中で、ガラクトース、バイセクティングN -アセチルグルコサミンおよびフコースがADCC活性に影響を及ぼすと報告されている。どの糖が重要なのか長い間議論があったが、Shieldsらと筆者らのグループにより、Fc領域に結合するN -グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN -アセチルグルコサミンへのフコースの付加修飾こそが抗体のADCC活性に最も大きな影響を与えることが明らかとなった(2,3)。抗体Fc領域に結合するN -グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のN -アセチルグルコサミンからフコース残基を除去すると、Fc受容体IIIaに対する親和性が上がり、ADCC活性が100倍以上と劇的に向上する(図2)(3)。この際、抗原結合活性やCDC活性に変化は観察されない(4,5,6)。フコース非修飾抗体は低い用量で高いエフェクター活性を示す能力を有しており、癌抗原を低いレベルでしか発現していない癌細胞に対しても高い殺細胞活性を示し、現在認可されている既存抗体医薬に対して低い親和性しか示さないFc受容体アロタイプであるFc受容体IIIa-Phe158を発現するNK細胞に対しても強いエフェクター活性を惹起する(6,7)。フコース非修飾抗体の優れたインビボの効果は、ヒト末梢血単核球を移植したマウスを用いた腹水癌モデルにおいて示されている(8)。フコース修飾のないコア構造を持つN -グリコシド結合複合型糖鎖が付加したIgGはヒトの血液中にも観察されており、その抗原性を心配する必要はない。 従って、フコース非修飾抗体を次世代抗体医薬の開発に応用することは、最もエレガントな方法の一つとして期待されている。


図1 ヒトIgGのFc領域に結合している糖鎖の構造

図2 フコース除去によるIgGのADCC活性増強
設楽研也(協和発酵工業(株)医薬研究センター 抗体部門)
References (1) Satoh M, Shitara K, Hanai N: The Current Stream and Prospect of Glycoscience Application-Therapeutic Antibodies. TIGG, 18, 129-136, 2006
(2) Shields RL, Lai J, Keck R, O’Connell LY, Hong K, MengYG, Weikert SHA, Presta LG: Lack of fucose on human IgG1 N-linked oligosaccharide improves binding to human Fcgamma RIII and antibody-dependent cellular toxicity. J.Biol. Chem. 277, 26733-26740, 2002
(3) Shinkawa T, Nakamura K, Yamane N, Shoji-Hosaka E, KandaY, Sakurada M, Uchida K, Anazawa H, Satoh M, Yamasaki M, Hanai N, Shitara K: The absence of fucose but not the presence of galactose or bisecting N-acetylglucosamine of human IgG1 complex-type oligosaccharides shows the critical role of enhancing antibody-dependent cellular cytotoxicity. J.Biol. Chem.278, 3466-3473 2003
(4) Okazaki A, Shoji-Hosaka E, Nakamura K, Wakitani M, Uchida K, Kakita S, Tsumoto K, Kumagai I, Shitara K: Fucose depletion from human IgG1 oligosaccharide enhances binding enthalpy and association rate between IgG1 and FcgammaRIIIa. J. Mol. Biol.336, 1239-1249, 2004
(5) Niwa R, Hatanaka S, Shoji-Hosaka E, Sakurada M, Kobayashi Y, Uehara A, Yokoi H, Nakamura K, Shitara K: Enhancement of the antibody-dependent cellular cytotoxicity of low-fucose IgG1 Is independent of FcgammaRIIIa functional polymorphism. Clin. Cancer Res.10, 6248-6255, 2004
(6) Yamane-Ohnuki N, Kinoshita S, Inoue-Urakubo M, Kusunoki M, Iida S, Nakano R, Wakitani M, Niwa R, Sakurada M, Uchida K, Shitara K, Satoh M: Establishment of FUT8 knockout Chinese hamster ovary cells: an ideal host cell line for producing completely defucosylated antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity. Biotechnol. Bioeng.87, 614-622, 2004
(7) Niwa R, Sakurada M, Kobayashi Y, Uehara A, Matsuhima K, Ueda R, Nakamura K, Shitara K: Enhanced natural killer cell binding and activation by low-fucose IgG1 antibody results in potent antibody-dependent cellular cytotoxicity induction at lower antigen density. Clin. Cancer Res.11, 2327-2336, 2005
(8) Niwa, R, Shoji-Hosaka E, Sakurada M, Shinkawa T, Uchida K, Nakamura K, Matsushima K, Ueda R, Hanai N, Shitara K: Defucosylated chimeric anti-CC chemokine receptor 4 IgG1 with enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity shows potent therapeutic activity to T-cell leukemia and lymphoma.Cancer Res.64, 2127-2133, 2004
2006年9月29日

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