GALECTIN
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マンノース結合レクチンと補体系

  約30種類の血中の蛋白質から構成される補体系は、生体に侵入してきた病原体を破壊する高度に統合された生体防御機構である。補体系が活性化されると、連鎖反応的な蛋白分解と集合反応の結果、最終的に病原体の細胞膜が破壊される。補体系の中心的な役割を担っている第三成分 (C3)が分解されるまでの過程は活性化経路と呼ばれ、古典的経路、第二経路およびレクチン経路の三経路がある。古典的経路の活性化には抗体が関与する。免疫複合体の抗体にC1q,C1r,C1sの亜成分から構成される補体第一成分 (C1) がC1qを介して結合すると、セリンプロテアーゼ成分のC1rとC1sが順次活性化して活性化C1sがC4とC2を分解する。その結果生成するC3転換酵素C4bC2aによりC3はC3aとC3bとに分解され、C3bは免疫複合体に沈着する。C3bは後半のC5からC9までの溶解反応にとって重要であるのみでなく、オプソニンとして機能する。第二経路の活性化には抗体を必要とせず、幾つかの成分の関与でC3は活性化される。近年発見されたレクチン経路(MBL経路あるいはMBLectin 経路とも呼ばれる)は、血清レクチンの一つマンノース結合レクチン(MBL)が病原体表面の糖鎖に結合して活性化される経路である。

 MBLはMBP (マンナン結合蛋白)とも呼ばれ、マンノースやN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)にカルシウム依存的に結合する。MBLはオリゴマー構造をしており、サブユニットは1)システインに富む領域、2)コラーゲン様ドメイン、3)ネックドメイン、4)糖鎖認識ドメインから構成される。MBLのオリゴマーのサイズには多様性がみられる。

 MBLが病原体に結合後レクチン経路が活性化されると,C4とC2が限定分解を受けC3転換酵素C4bC2aが形成される。また、C3の直接的な分解も起こる。これらの分解反応にはMBLと結合しているMASP(MBL-associated serine protease)と呼ばれるC1r/C1s類似のセリンプロテアーゼが関与している。ヒトではMBLと3種類のMASP(MASP-1,MASP-2,MASP-3)とsMAP (small MBL-associated protein, 別称MAp19)が複合体(MBL-MASP)を形成している。ネズミチフス菌に対して殺菌作用を示すRaRF (Ra-reactive factor)とMBL-MASPは同一成分である。

 MASP,C1r,C1sは共通のドメインとして、2つのCUB、EGF様ドメイン、2つのCCPおよびセリンプロテアーゼドメインを持ち、一つのセリンプロテアーゼのサブファミリーを形成している。MASPは血清中で一本鎖ポリペプチドの未活性型で存在しており、ペプチド結合が一箇所切断されると、二本のポリペプチドがジスルフィド結合した活性型に転換する。活性型ではMASP-1にC3とC2分解活性が、MASP-2にC4とC2分解活性がある。MASP-3の機能はわかっていない。sMAPはMASP-2遺伝子のalternative polyadenylationの結果生成される縮合型蛋白質であるがその機能は不明である。MBLはコラーゲン様ドメインを介してMASPやsMAPと結合していると推定される。しかし、それらがどのような複合体を形成しているかや、活性化の機構についてはよくわかっていない。

 血清にはフィコリンと呼ばれるコラーゲン様ドメインとフィブリノーゲン様ドメインを持つGlcNAcに結合性のあるレクチンが存在する。最近ヒト血清フィコリンにMASPとsMAPが結合していることや複合体が補体系を活性化することがわかった。このことから、レクチン経路の概念を拡大してフィコリンによる補体活性化もレクチン経路と見なされる。レクチン経路は自然免疫において重要な役割を担っている。進化的にはレクチン経路は古典的経路より古く発達したと推定される。しかし、両経路は構成成分に類似性が見られることから密接な関係がある。
図の説明
レクチン経路の概略。ヒトではレクチンであるMBLとフィコリンはMASPs (MASP-1, MASP-2, MASP-3)やsMAPと複合体を形成している。MBLにはオリゴマーのサイズに多様性があり、各オリゴマーに結合している成分の組成についてはよくわかっていないことに注意。複合体が微生物表面の糖鎖に結合すると、活性化したMASPがC3,C4,C2を分解する。
松下操(福島県立医科大学・医学部)
References (1) Hoffmann, J A, et al. : Phylogenetic perspectives in innate immunity. Science 284, 1313-1318, 1999
(2) Matsushita, M, et al. : Complement-related serine proteases in tunicates and vertebrates. Curr. Opin. Immunol. 10, 29-35, 1998
(3) Matsushita, M, et al. : Complement-activating complex of ficolin and mannose-binding lectin-associated serine protease. J. Immunol. 164, 2281- 2284, 2000
2000年 12月 15日

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