糖質科学のことば / Proteoglycan-B05

プロテオグリカン型チロシンホスファターゼζ (PTP ζ/RPTPβ）の機能

　プロテインチロシンホスファターゼζ (PTPζ/RPTβ）は中枢神経系に主に発現している受容体型のPTPである。PTPζはN末からカルボニックアンヒドラーゼ様ドメイン、タイプIIIフィブロネクチン様ドメイン、セリン、グリシンに富む領域、膜貫通領域、そして２つのチロシンホスファターゼドメインから成る（図）。この分子には３つのRNAスプライシングによるアイソフォームが存在する；完全長型のPTPζ (PTPζ-A)、セリン、グリシンに富む領域を大部分欠損した短分子型（PTPζ-B）、そしてPTPζ-Aの細胞外領域に相当する分泌型分子（PTPζ-S）である。PTPζ-Sはphosphacan/6B4 PG/DSD-1-PGとも呼ばれている。脳中において、これら３分子種ともにコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CS-PG）として存在している（１）。また、PTPζ-Aと-Sは、発生過程の脳において領域・時期特異的に、ケラタン硫酸鎖による修飾も受ける。PTPζには一次構造、並びに同様なスプライシング・アイソフォームの存在という点で似ているPTPγという異なる分子が存在するが、PTPγはプロテオグリカンではない。　

　PTPζは個体発生の非常に早い時期から成体に至るまで発現が維持される。また、出生後の脳では神経細胞とアストロサイトの両方において発現することが確認されている。このことはPTPζが細胞移動、神経軸索伸長、シナプス形成、シナプス調節といった脳において発生期から完成期にわたって多彩な役割を担う可能性を示唆する。PTPζの細胞外領域は、種々の細胞外マトリックス分子（テネイシンCおよびR）、成長因子（プレイオトロフィン／ヘパリン結合性成長関連因子（HB-GAM）、ミッドカイン、およびFGF-2）、細胞接着分子群（Nr-CAM, L1/Ng-CAM, F3/contactin, N-CAM, およびTAG-1/axonin-1）と結合することが知られている（２）。PTPζが複数の接着分子と結合することは、PTPζが細胞間で受容体としてだけでなくリガンドとしても機能する、双方向性の機能分子であることを示唆している（３）。PTPζは、他の受容体型PTPからの類推で、通常は活性型であるとされている。　　

　PTPζの基質分子としては、これまでに２つの分子、β-カテニンと脳型NaチャンネルII、が報告されている。実験データは、プレイオトロフィンがPTPζの不活性化を通して、β-カテニンのチロシンリン酸化レベルを亢進することを示している（４）。この結果はプレイオトロフィンがニューロンの移動を促進すると言う知見を説明する。最近、PTPζが、中枢のシナプスにおいて蛋白間相互作用を通して神経伝達基質受容体やイオンチャンネルと巨大複合体を形成する機能を担う、PSD95/SAP90ファミリー分子（SAP102, PSD95/SAP90, SAP97/hDlg)と相互作用することが明らかになった（５）。このときPTPζのC末がPSD95/SAP90蛋白と２番目のPDZドメインを介して結合する。この知見はPTPζがシナプス形成およびシナプス伝達の調節にも関与している可能性を示唆している。

野田昌晴（岡崎国立共同研究機構・基礎生物学研究所）

References	(1)	Nishiwaki, T., Maeda, N. and Noda, M.: Characterization and developmental regulation of proteoglycan-type protein tyrosine phosphatase ζ/RPTPβ isoforms. J. Biochem. 123: 458-467, 1998
	(2)	Maeda, N., Nishiwaki, T., Shintani, T., Hamanaka, H. and Noda, M.: 6B4 proteoglycan/phosphacan, an extracellular variant of receptor-like protein-tyrosine phosphatase ζ/RPTPβ, binds pleiotrophin/HB-GAM. J. Biol. Chem. 271: 21446-21452, 1996
	(3)	Peles, E., Nativ, M., Lustig, M., Grumet, M., Schilling, J., Martinez, R., Plowman, G. D. and Schlessinger, J. Identification of a novel contactin-associated transmembrane receptor with multiple domains implicated in protein-protein interactions. EMBO J. 16: 978-988, 1997
	(4)	Meng, K., Rodrigues-PenA., Dimitrov, T., Chen, W., Yamin, M., Noda, M. and Deuel, T. F. Pleiotrophin signals increased tyrosine phosphorylation of β-catenin through inactivation of the intrinsic catalytic activity of the receptor-type protein tyrosine phosphatase β/ζ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 2603-2608, 2000
	(5)	Kawachi, H., Tamura, H., Watakabe, I., Shintani, T., Maeda, N. and Noda, M. Protein tyrosine phosphatase ζ/RPTPβ interacts with PSD-95/SAP90 family. Mol. Brain Res. 72: 47-54, 1999

Links		PG-C03 プロテインチロシンホスファターゼζ(Ptprz/PTPζ/RPTPβ)シグナリングとピロリ菌VacA毒素による胃潰瘍発症（野田昌晴)

2001年 3月 15日