神経系におけるHNK-1糖鎖の役割
	HNK-1糖鎖は神経系の細胞接着分子などに特徴的に発現し、ポリシアル酸などとともに、発生過程や神経回路形成過程においてその発現様式が変化することが知られており、これらの過程において重要な機能を持つと考えられている１）。 HNK-1糖鎖は、糖タンパク質や糖脂質などの非還元末端側に共通に存在するN-アセチルラクトサミン構造Galβ1-4GlcNAcの末端ガラクトース残基に、3位の硫酸化されたグルクロン酸が結合している点に特徴がある。HNK-1糖鎖の生合成には２種類のグルクロン酸転移酵素 (GlcAT-P, GlcAT-S) と１種類の硫酸基転移酵素 (HNK-1 ST) が関与している（図１）。GlcAT-Pは、発生途中から生後まで発現量を変動させながらも、GlcAT-Sと比較し、一貫して高い発現量を示す。また、脳内の特に限局した領域で発現するGlcAT-Sとは異なり、脳内でより広い発現分布を示す。そこで我々は、HNK-1糖鎖の機能を生体レベルで解明することを目的として、GlcAT-P遺伝子欠損マウスを作成し、その解析を行った2)。
図1. HNK-1糖鎖の生合成
	GlcAT-Pは、はじめ糖タンパク質性基質に特異的な活性を有するグルクロン酸転移酵素として単離された経緯があったが、GlcAT-P遺伝子欠損マウスにおいて、糖タンパク質性基質と糖脂質性基質に対するグルクロン酸転移活性がほとんど失われていたことや脳内のほとんどのHNK-1糖鎖が消失したことから、GlcAT-Pは、生体内において糖タンパク質及び糖脂質の両方を基質とし、脳での活性のほとんどを担っていることが明らかとなった（図２-a）。
図２. GlcAT-P遺伝子欠損マウスの表現型
	発生段階の脳では、シナプス形成が盛んな時期に対応してHNK-1糖鎖の発現の上昇がみられることから、この糖鎖が脳内での神経回路網の形成や神経可塑性などに関与していることが考えられた。そこで、GlcAT-P遺伝子欠損マウスにおいてHNK-1糖鎖消失による海馬でのシナプス可塑性への影響を検討するため、海馬CA1領域における長期増強LTP (long term potentiation) の解析を行った。その結果、GlcAT-P遺伝子欠損マウスの海馬CA1領域でのLTPは、野生型マウスと比較して有意に減弱していることが明らかとなった（図２-b）。さらに空間認知および海馬依存的記憶学習能力を評価する方法として最も一般的なMorrisの水迷路および多様T字型水迷路による試験を行ったところ、GlcAT-P遺伝子欠損マウスでは空間記憶学習能力に障害が見られた（図２-c）。これらの結果から、HNK-1糖鎖はシナプス可塑性や記憶学習に重要な機能糖鎖であることが示された。 われわれのGlcAT-P遺伝子欠損マウスに続いて、HNK-1糖鎖生合成の最終段階を触媒するHNK-1 ST遺伝子欠損マウスも作製、解析が行われた。HNK-1 ST遺伝子欠損マウスにおいても、海馬CA1領域のLTPの減弱と水迷路の成績低下が認められた。このことからも、HNK-1糖鎖は神経回路形成に重要な役割を担う機能糖鎖であることが再確認された。 最近、ヒト11番染色体長腕部の11q25の位置に存在するGlcAT-P遺伝子が統合失調症の原因遺伝子のひとつであることを示唆する報告がなされた３）。その報告によると、統合失調症を起こした患者では、染色体6q14.2と11q25の位置で染色体転座 (chromosome translocation) を起こしている。この染色体転座を起こした11q25部位の最も近傍に位置する遺伝子がGlcAT-Pであり、またGlcAT-P遺伝子欠損マウスが神経機能障害を示すことから、この論文の筆者らは、染色体11q25で起こった染色体転座が、その近傍に位置するGlcAT-P遺伝子の発現に何らかの影響を及ぼし、統合失調症を引き起こしているのではないかと考えている。
	岡　昌吾（京都大学　薬学研究科）
	References (1) Kleene R, Schachner M: Glycans and neural cell interactions. Nature Rev. Neurosci., 5, 195-208, 2004 (2) Yamamoto S, Oka S, Inoue M, Shimuta M, Manabe T, Takahashi H, Miyamoto M, Asano M, Sakagami J, Sudo K, Iwakura Y, Ono K, Kawasaki T: Mice deficient in nervous system-specific carbohydrate epitope HNK-1 exhibit impaired synaptic plasticity and spatial learning. J. Biol. Chem., 277, 27227-27231, 2002 (3) Jeffries AR, Mungall AJ, Dawson E, Halls K, Langford CF, Murray RM, Dunham I, Powell JF: β-1,3-Glucuronyltransferase-1 gene implicated as a candidate for a schizophrenia-like psychosis through molecular analysis of a balanced translocation. Mol. Psychiatry, 8, 654-663, 2003 Links GP-A01 HNK-1糖鎖抗原の生物学的役割 (岡 昌吾) 　 PG-B05 プロテオグリカン型チロシンホスファターゼζ(PTPζ/RPTPβ)の機能 (野田昌晴)
2005年1月24日