| マウス |
表現型 |
原著論文 |
Ext1 あるいは Ext2
（全身性ノックアウト） |
中胚葉形成の欠損と、卵筒（egg cylinder）の伸長不全により、胎生8.5日〜14.5日までに死亡した。
ハイポモルフィック変異（Ext1）：GlcAおよびGlcNAc転移酵素活性が低下し、HS鎖が短くなっていた。また、この変異はインディアン・ヘッジホッグ（Ihh）および副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）のシグナル伝達経路に影響を及ぼしていた。
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5) Lin X, Wei G, Shi Z, Dryer L, Esko JD, Wells DE, Matzuk MM: Disruption of gastrulation and heparan sulfate biosynthesis in Ext1-deficient mice. Dev. Biol. 224(2), 299–311, 2000
6) Stickens D, Zak BM, Rougler N, Esko JD, Werb Z: Mice deficient in Ext2 lack heparan sulfate and develop exostoses. Development. 132(22), 5055–5068, 2005
7) Koziel L, Kunath M, Kelly OG, Vortkamp A： Ext1-dependent heparan sulfate regulates the range of Ihh signaling during endochondral ossification. Dev. Cell. 6 (6), 801–813, 2004
8) Yamada S, Busse M, Ueno M, Kelly OG, Skarnes WC, Sugahara K, and Kusche-Gullberg M: Embryonic fibroblasts with a gene trap mutation in Ext1 produce short heparan sulfate chains. J. Biol. Chem. 279(31), 32134–32141, 2004
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Ext1
（神経特異的ノックアウト） |
生後1日以内に死亡した。また、Fgf8やNetrin-1を含むシグナル伝達経路の障害により、嗅球、中脳・後脳領域の形成不全および軸索誘導の欠陥が見られた。 |
9) Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier-Lavigne M, Yamaguchi Y: Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science 302(5647), 1044–1046, 2003
10) Matsumoto Y, Irie F, Inatani M. Tessier-Lavigne M, Yamaguchi Y: Netrin-1/DCC signaling in commissural axon guidance requires cell-autonomous expression of heparan sulfate. J. Neurosci. 27(6), 4342–4350, 2007
11) Yamaguchi Y, Inatani M, Matsumoto Y, Ogawa J, Irie F: Roles of heparan sulfate in mammalian brain development: current views based on the findings from ext1 conditional knockout studies. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 93, 133–152, 2010s
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Ext1
（出生後の興奮性神経細胞特異的欠損） | 脳の構造や神経細胞の並び方などに肉眼や顕微鏡レベルでの大きな異常は認められなかった。自閉症様行動、または自閉症様症状を示し、マウスを用いた実験で、社会性の低下や反復行動など、自閉症スペクトラム障害に特徴的な行動を示した。 |
12) Irie F, Badie-Mahdavi H, Yamaguchi Y: Autism-like socio-communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109(13), 5052–5056, 2012
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Ext1
（軟骨細胞および肢芽特異的欠損）
Ext2
ヘテロ接合体マウス
Ext1+/−/Ext2+/−
の複合ヘテロ接合体マウス |
軟骨分化や軟骨細胞の成熟を伴う骨格異常を示した。これらの欠損マウスの表現型は、ヒトの常染色体優性遺伝疾患である遺伝性多発性外骨腫（HME）と類似していた。 |
13) Zak BM, Schuksz M, Koyama E, Mundy C, Wells D E, Yamaguchi Y, Pacifici M, and Esko JD: Compound heterozygous loss of Ext1 and Ext2 is sufficient for formation of multiple exostoses in mouse ribs and long bones. Bone 48(5), 979–987, 2011
14) Matsumoto Y, Matsumoto K, Irie F, Fukushi JI, Stallcup WB, and Yamaguchi Y: Conditional ablation of the heparan sulfate-synthesizing enzyme Ext1 leads to dysregulation of bone morphogenic protein signaling and severe skeletal defects. J. Biol. Chem. 285(25), 19227–19234, 2010
15) Mundy C, Yasuda T, Kinumatsu T, Yamaguchi Y, Iwamoto M, Enomoto-Iwamoto M, Koyama E, Pacifici M: Synovial joint formation requires local Ext1 expression and heparan sulfate production in developing mouse embryo limbs and spine. Dev. Biol. 351(1), 70–81, 2011
16) Huegel J, Mundy C, Sgariglia F, Nygren P, Billings PC, Yamaguchi Y, Koyama E, and Pacifici M: Perichondrium phenotype and border function are regulated by Ext1 and heparan sulfate in developing long bones: a mechanism likely deranged in Hereditary Multiple Exostoses. Dev. Biol. 377(1), 100–112, 2013
17) Sgariglia F, Candela ME, and Huegel J: Epiphyseal abnormalities, trabecular bone loss and articular chondrocyte hypertrophy develop in the long bones of postnatal Ext1-deficient mice. Bone 57(1) 220–231, 2013
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Ext1
（糸球体足細胞特異的） |
腎臓の足細胞は、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）を豊富に含んでおり、それが濾過バリアとしての正常な構造やシグナル伝達を維持するために不可欠。足細胞でExt1が欠損すると、HS鎖が正しく合成されなくなり、足細胞の形態異常が引き起こされた。 |
18) Chen S, Wassenhove-McCarthy DJ, Yamaguchi Y, Holzman LB, Van Kuppevelt TH, Jenniskens GJ, Wijnhoven TJ, Woods AC, and McCarthy K J: Loss of heparan sulfate glycosaminoglycan assembly in podocytes does not lead to proteinuria. Kidney Int. 74(3), 289–299, 2008 |
Ext1
（高内皮細静脈（HEV）特異的） |
末梢リンパ節へのリンパ球のホーミング（遊走）が減少し、接触過敏症反応（遅延型過敏反応）が損なわれた。 |
19) Bao X, Moseman EA, Saito H, Petryanik B, Thiriot A, Hatakeyama S, Ito Y, Kawashima H, Yamaguchi Y, Lowe JB, von Andrian UH, and Fukuda M: Endothelial heparan sulfate controls chemokine presentation in recruitment of lymphocytes and dendritic cells to lymph nodes. Immunity 3(5), 817–829, 2010
20) Tsuboi K, Hirakawa J, Seki E, Imai Y, Yamaguchi Y, Fukuda M, and Kawashima H: Role of high endothelial venule-expressed heparan sulfate in chemokine presentation and lymphocyte homing. J. Immunol. 191(1), 448–455, 2013
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Extl2
（全身性ノックアウト） |
正常に発育。野生型マウスより多くのGAG鎖を産生していた。四塩化炭素投与による肝障害後の肝再生が、肝細胞増殖因子（HGF）に対する応答の抑制により、Extl2ノックアウトマウスでは損なわれていた。
STAMマウスモデル（NASH-HCC）をExtl2ノックアウトマウスに適応すると、Extl2欠損下でつくられるGAGによりTLR4シグナルを活性化し、肝細胞がんの発生を促進した。
Extl2欠損による過剰なGAGの産生はFGF2シグナルの減弱を起こすことが線維芽細胞を用いて示されている。
Extl2ノックアウトマウスで脊髄脱髄損傷を起こすと、CSプロテオグリカンの合成が過剰になり、病変部位にマクロファージが集積し、TNFαやMMPを過剰産生することで炎症と組織破壊を増悪させ軸索損傷や脱髄を促進した。
Extl2ノックアウトマウスの慢性腎臓病モデルにおいて、大動脈におけるGAGの過剰発現は血管石灰化を増悪させた。
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21) Nadanaka S, Zhou S, Kagiyama S, Shoji N, Sugahara K, Sugihara K, Asano M, Kitagawa H: EXTL2, a member of the EXT family of tumor suppressors, controls.glycosaminoglycan biosynthesis in a xylose kinase-dependent manner. J. Biol. Chem. 288(13), 9321–9333, 2013
22) Nadanaka S, Kagiyama S, Kitagawa H: Roles of EXTL2, a member of the EXT family of tumour suppressors, in liver injury and regeneration processes. Biochem. J. 454(1), 133–145, 2013
23) Nadanaka S, Hashiguchi S, Kitagawa H: Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling. FASEB J. 34(6), 8385-8401, 2020
24) Nadanaka S, Kitagawa H: Exostosin-like 2 regulates FGF2 signaling by controlling the endocytosis of FGF2. Biochem. Biophys. Acta. Gen. Subj. 1862(4), 791-799, 2018
25) Pu A, Mishra MK, Dong Y, Ghorbanigazar S, Stephenson EL, Rawji KS, Silva C, Kitagawa H, Sawcer S, Yong VW: The glycosyltransferase EXTL2 promotes proteoglycan deposition and injurious neuroinflammation following demyelination. J. Neuroinflammation 17, 220, 2020
26) Purnomo E, Emoto N, Nugrahaningsih DAA, Nakayama K, Yagi K, Heiden S, Nadanaka S, Kitagawa H, Hirata K: Glycosaminoglycan overproduction in the aorta increases aortic calcification in murine chronic kidney disease. J. Am. Heart Assoc. 2(5), e000405, 2013
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Extl3
（全身性ノックアウト、膵β細胞特異的） |
全身性ノックアウト：胎生致死
膵β細胞特異的：膵島の形態異常および膵β細胞の増殖低下が引き起こされ、その結果、インスリン分泌の不全が生じた。
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27) Takahashi I, Noguchi N, Nata K, Yamada S, Kaneiwa T, Mizumoto S, Ikeda T, Sugihara K, Asano M, Yoshikawa T, Yamauchi A, Shervani NJ, Uruno A, Kato I, Unno M, Sugahara K, Takasawa S, Okamoto H, Sugawara A: Important role of heparan sulfate in postnatal islet growth and insulin secretion. Biochem. Biophys. Res. Commun. 383(1), 113–118, 2009
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Ndst1
（全身性ノックアウト） |
出生後に死亡し、脳形成不全、軸索誘導の誤り、眼および嗅球の欠陥、乳腺の小葉胞状組織の拡張不全に起因する母乳産生の不足、ならびに足細胞における形態異常を示した。 |
28) Fan G, Xiao L, Cheng L, Wang X, Sun B, Hu G: Targeted disruption of NDST-1 gene leads to pulmonary hypoplasia and neonatal respiratory distress in mice. FEBS Let. 467(1), 7–11, 2000
29) Ringvall M, Ledin J, Holmborn K, Van Kuppevelt T, Ellin F, Eriksson I, Olofsson A-M, Kjellén L, Forsberg E: Defective heparan sulfate biosynthesis and neonatal lethality in mice lacking N-deacetylase/N-sulfotransferase-1. J. Biol. Chem. 275(34), 25926–25930, 2000
30) Grobe K, Inatani M, Pallerla SR, Castagnola J, Yamaguchi Y, and Esko JD: Cerebral hypoplasia and craniofacial defects in mice lacking heparan sulfate Ndst1 gene function. Development. 132(16), 3777–3786, 2005
31) Pan Y, Woodbury A, Esko JD, Grobe K, Zhang X: Heparan sulfate biosynthetic gene Ndst1 is required for FGF signaling in early lens development. Development, 133(24), 4933–4944, 2006
32) Crawford BE, Garner OB, Bishop JR, Zhang D Y, Bush KT, Nigam SK, and Esko JD: Loss of the heparan sulfate sulfotransferase, Ndst1, in mammary epithelial cells selectively blocks lobuloalveolar development in mice. PLoS ONE, 5(5), e10691, 2010
33) Garner OB, Bush KT, Nigam KB, Yamaguchi Y, Xu D, Esko JD, Nigam SK: Stage-dependent regulation of mammary ductal branching by heparan sulfate and HGF-cMet signaling. Dev. Biol. 355(2), 394–403, 2011
34) Axelsson J, Xu D, Kang BN, Nussbacher JK, Handel T M, Ley K, Sriramarao P, Esko JD: Inactivation of heparan sulfate 2-O-sulfotransferase accentuates neutrophil infiltration during acute inflammation in mice. Blood 120(8), 1742–1751, 2012
35) Sugar T, Wassenhove-McCarthy DJ, Esko JD, van Kuppevelt TH, Holzman L, McCarthy KJ: Podocyte-specific deletion of NDST1, a key enzyme in the sulfation of heparan sulfate glycosaminoglycans, leads to abnormalities in podocyte organization in vivo. Kidney Int. 85(2), 307-318, 2013 |
Ndst1
（肝臓特異的ノックアウト） |
コレステロールを豊富に含むリポタンパク質粒子の除去（クリアランス）が低下したことによるトリグリセリドを豊富に含むリポタンパク質の蓄積が認められた。 |
36) MacArthur JM, Bishop JR, Stanford KI, Wang L, Bensadoun A, Witztum JL, Esko JD, Liver heparan sulfate proteoglycans mediate clearance of triglyceride-rich lipoproteins independently of LDL receptor family members. J. Clin. Invest. 117(1), 53–164, 2007
37) Foley EM, Gordts PLSM, Stanford KI, Gonzales J C, Lawrence R, Stoddard N, Esko JD, Hepatic remnant lipoprotein clearance by heparan sulfate proteoglycans and low-density lipoprotein receptors depend on dietary conditions in mice. Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. 33(9), 2065–2074, 2013
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Ndst1
（血管内皮細胞特異的ノックアウト） |
線維芽細胞増殖因子2（FGF2）および血管内皮細胞増殖因子（VEGF）に対する応答の変化により、腫瘍の微小血管密度や腫瘍周囲の枝分かれを含む、実験的な腫瘍増殖と血管新生が抑制された。また、アレルギー性気道炎症の減弱も認められた。 |
38) Fuster MM, Wang L, Castagnola J, Sikora L, Reddi K, Lee PHA, Radek KA, Schuksz M, Bishop JR, Gallo RL, Sriramarao P, Esko JD: Genetic alteration of endothelial heparan sulfate selectively inhibits tumor angiogenesis. J. Cell Biol. 177(3), 539–549, 2007
39) Zuberi RI, Ge XN, Jiang S, Bahaie NS, Kang BN, Hosseinkhani RM, Frenzel EM, Fuster MM, Esko JD, Rao SP, Sriramarao P: Deficiency of endothelial heparan sulfates attenuates allergic airway inflammation. J. Immunol. 183(6), 3971–3979, 2009
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Ndst2
（全身性ノックアウト） |
Ndst2欠損マウスは生存・繁殖可能だが、肥満細胞（マスト細胞）でヘパリンが合成されなくなる。その結果、顆粒の形態変化と、内部に含まれるプロテアーゼの著しい減少が起こる。 |
40) Humphries DE, Wong GW, Friend DS, Gurish MF, Qiu W-T, Huang C, Sharpe AH, Stevens RL: Heparin is essential for the storage of specific granule proteases in mast cells. Nature 400(6746), 769–772, 1999
41) Forsberg E, Pejler G, Ringvall M, Lunderius C, Tomasini-Johansson B, Kusche-Gullberg M, Eriksson I, Ledin J, Hellman L, Kjellén L.: Abnormal mast cells in mice deficient in a heparin-synthesizing enzyme. Nature 400(6746), 773–776, 1999
42) Karlsen TV, Iversen VV, Forsberg E, Kjellén L, Reed R K, Gjerde E-A B: Neurogenic inflammation in mice deficient in heparin-synthesizing enzyme. Am. J. Physiol. 286(3), H884–H888, 2004
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Ndst3
（全身性ノックアウト） |
Ndst3 欠損マウスは正常に発育・繁殖し、HSの硫酸化レベルも軽微な低下にとどまるため、血液学的・行動学的な異常はわずかである。成体脳の解析により、NDST3は特定の領域においてHSの硫酸化に寄与している。
Ndst2 と Ndst3 の二重欠損マウスも正常に発育することから、両アイソフォームは発生に不可欠ではない。Ndst1 と Ndst3 の二重欠損マウスでは、重度のHS硫酸化不全とそれに伴う発生異常が認められた。これは、NDST1が欠損した状況下では、NDST3がHS合成において重要な役割を果たしていることを示している。
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43) Pallerla SR, Lawrence R, Lewejohann L, Pan Y, Fischer T, Schlomann U, Zhang X, Esko JD, Grobe K: Altered heparan sulfate structure in mice with deleted NDST3 gene function. J. Biol. Chem. 283(24), 16885–16894, 2008 |
Glce
（全身性ノックアウト） |
出生直後に死亡し、腎臓の欠損（形成不全）、体長の短縮、および肺の欠陥が見られ、さらに、脾臓、胸腺、リンパ節を含むリンパ系器官に発生異常が見られた。胸腺の初期発生の異常は、線維芽細胞増殖因子(FGF)2, FGF10, 及び 骨形成タンパク質4（BMP4）シグナルの異常による。
リンパ球を欠くRag-2-/-γc-/-マウスに、Glce-/-マウス由来の胎児肝造血幹細胞を移植し、B細胞の発生と分化を検討したところ、Glceの欠損がB細胞の成熟を損ない、その結果として形質細胞数と免疫グロブリンレベルの減少を引き起こすことが示された。GlceによるHS鎖の修飾は、増殖誘導リガンド（APRIL）の結合に極めて重要であるため、Glce欠損形質細胞がAPRILを介した生存シグナルに応答できなくなった。
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44) Li J-P, Gong F, Hagner-McWhirter Å, Forsberg E, Åbrink M, Kisilevsky R, Zhang X, Lindahl U: Targeted disruption of a murine glucuronyl C5-epimerase gene results in heparan sulfate lacking L-iduronic acid and in neonatal lethality. J. Biol. Chem. 278(31), 28363–28366, 2003
45) Jia J, Maccarana M, Zhang X, Bespalov M, Lindahl U, Li J-P: Lack of L-iduronic acid in heparan sulfate affects interaction with growth factors and cell signaling. J. Biol. Chem. 284(23), 15942–15950, 2009
46) Reijmers R. M., Vondenhoff M. F. R., Roozendaal R., Kuil A., Li J.-P., Spaargaren M., Pals S. T., and Mebius R. E., Impaired lymphoid organ development in mice lacking the heparan sulfate modifying enzyme glucuronyl C5-epimerase. J. Immunol. 184(7), 2010
47) Reijmers R. M., Groen R. W. J., Kuil A., Weijer K., Kimberley F. C., Medema J. P., Van Kuppevelt T. H., Li J.-P., Spaargaren M., and Pals S. T., Disruption of heparan sulfate proteoglycan conformation perturbs B-cell maturation and APRIL-mediated plasma cell survival. Blood. 117(23), 6162–6171, 2011
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Hs2st
（全身性ノックアウト） |
出生直後に死亡し、腎臓無形成、ならびに眼、骨格、網膜の軸索誘導における欠陥を示した。 |
48) Bullock SL, Fletcher JM, Beddington RSP, Wilson VA: Renal agenesis in mice homozygous for a gene trap mutation in the gene encoding heparan sulfate 2-sulfotransferase. Genes Dev. 12(12), 1894–1906, 1998
49) Shah MM, Sakurai H, Sweeney DE, Gallegos TF, Bush KT, Esko JD, Nigam SK: Hs2st mediated kidney mesenchyme induction regulates early ureteric bud branching. Dev. Biol. 339(2), 354–365, 2010
50) Merry CLR, Bullock SL, Swan DC, Backen AC, Lyon M, Beddington RSP, Wilson VA, Gallagher JT, The Molecular Phenotype of Heparan Sulfate in the Hs2st-/- Mutant Mouse. J. Biol. Chem. 276(38), 35429–35434, 2001
51) McLaughlin D, Karlsson F, Tian N, Pratt T, Bullock SL, Wilson VA, Price DJ, Mason JO: Specific modification of heparan sulphate is required for normal cerebral cortical development. Mech. Dev. 120(12) 1481–1488, 2003
52) Pratt T, Conway CD, Tian NM M-L, Price DJ, Mason JO: Heparan sulphation patterns generated by specific heparan sulfotransferase enzymes direct distinct aspects of retinal axon guidance at the optic chiasm. J. Neurosci. 26(26), 6911–6923, 2006
53) Conway CD, Howe KM, Nettleton NK, Price DJ, Mason JO, Pratt T: Heparan sulfate sugar modifications mediate the functions of Slits and other factors needed for mouse forebrain commissure development. J. Neurosci. 31(6), 1955–1970, 2011
54) Conway CD, Price DJ, Pratt T. Mason JO, Analysis of axon guidance defects at the optic chiasm in heparan sulphate sulphotransferase compound mutant mice. J. Anatomy 219(6), 734–742, 2011
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Hs2st
（内皮細胞特異的、骨髄系細胞特異的ノックアウト） |
IL-8およびマクロファージ炎症性タンパク質-2（MIP-2）への結合が増加したことにより、好中球の浸潤が促進された。 |
55) Axelsson J, Xu D, Kang BN, Nussbacher JK, Handel T M, Ley K, Sriramarao P, Esko JD: Inactivation of heparan sulfate 2-O-sulfotransferase accentuates neutrophil infiltration during acute inflammation in mice. Blood. 120(8) 1742–1751, 2012
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Hs2st
（肝臓特異的ノックアウト） |
血漿トリグリセリドが蓄積し、超低比重リポタンパク質（VLDL）の取り込みが減少した。 |
56) Stanford KI, Wang L, Castagnola J, Song D, Bishop JR, Brown JR. Lawrence R, Bai X, Habuchi H, Tanaka M, Cardoso WV, Kimata K, Esko JD: Heparan sulfate 2-O-sulfotransferase is required for triglyceride-rich lipoprotein clearance. J. Biol. Chem. 285(1), 286–294, 2010
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Hs3st1
（全身性ノックアウト） |
正常に発育し、抗凝固活性も正常であった。グルコサミン（GlcN）の3-O-硫酸構造がヘパリンおよびHSの抗凝固活性に不可欠であるため、他のHS3STファミリーメンバーが、HS3ST1の欠損を補っている可能性がある。 |
57) HajMohammadi S, Enjyoji K, Princivalle M, Christi P, Lech M, Beeler D, Rayburn H, Schwartz JJ, Barzegar S, De Agostini AI, Post MJ, Rosenberg RD, Shworak N. W: Normal levels of anticoagulant heparan sulfate are not essential for normal hemostasis. J. Clin. Invest. 111(7), 989–999, 2003
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Hs6st1
（全身性ノックアウト） |
胎生後期に死亡し、出生時には野生型より小さく、Slit-Roboシグナル伝達の障害により網膜の軸索誘導に欠陥が見られた。 |
58) Pratt T, Conway CD, Tian NM M-L, Price DJ, Mason JO: Heparan sulphation patterns generated by specific heparan sulfotransferase enzymes direct distinct aspects of retinal axon guidance at the optic chiasm. J. Neurosci. 26(26), 6911–6923, 2006
59) Conway CD, Howe KM, Nettleton NK, Price DJ, Mason JO, Pratt T: Heparan sulfate sugar modifications mediate the functions of Slits and other factors needed for mouse forebrain commissure development. J. Neurosci. 31(6), 1955–1970, 2011
60) Habuchi H, Nagai N, Sugaya N, Atsumi F, Stevens RL, Kimata K: Mice deficient in heparan sulfate 6-O-sulfotransferase-1 exhibit defective heparan sulfate biosynthesis, abnormal placentation, and late embryonic lethality. J. Biol. Chem. 282(21), 15578–15588, 2007
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Hs6st2
（全身性ノックアウト） |
正常に発育するが、通常の食餌を与えられたオスマウスは年齢依存的に体重が増加し、糖代謝異常およびインスリン抵抗性を示す。 |
61) Nagai N, Habuchi H, Sugaya N, Nakamura M, Imamura T, Watanabe H, Kimata K: Involvement of heparan sulfate 6-O-sulfation in the regulation of energy metabolism and the alteration of thyroid hormone levels in male mice. Glycobiology 23(8), 980–992, 2013 |
Hs6st1;Hs6st2
（全身性ダブルノックアウト） |
胎児皮膚由来マスト細胞におけるヘパリンの6-O-硫酸化がほぼ完全に消失し、トリプターゼやカルボキシペプチダーゼAなどの貯蔵異常に伴い、これらの酵素活性が顕著に低下した。一方で、キマーゼの活性や貯蔵は維持されていた。
胎児線維芽細胞においては、FGFシグナルが部分的に減弱していた。
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62) Anower-E-Khuda MF, Habuchi H, Nagai N, Habuchi O, Yokochi T, Kimata K: Heparan sulfate 6-O-sulfotransferase isoform-dependent regulatory effects of heparin on the activities of various proteases in mast cells and the biosynthesis of 6-O-sulfated heparin. J. Biol. Chem. 288(6), 3705–3717, 2013
63) Sugaya N, Habuchi H, Nagai N, Ashikari-Hada S, Kimata K: 6-O-sulfation of heparan sulfate differentially regulates various fibroblast growth factor-dependent signalings in culture. J. Biol. Chem. 283(16), 10366–10376, 2008
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