Jun 01, 2022

ガレクチンとガラクトースの起源　―第１部―
（Glycoforum. 2022 Vol.25 (3), A6）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.25A6J

平林　淳 / 鈴木 龍一郎

平林　淳

氏名：平林　淳
東海国立大学機構名古屋大学 糖鎖生命コア研究所 特任教授
1982年東北大学修士取得後、帝京大学薬学部生物化学教室（笠井献一教授）に赴任、動物レクチンの研究に従事。1999年、GlycoXV（東京）にてグライコミクスを提起、2002年産業技術総合研究所（つくば）に異動、NEDO「糖鎖エンジニアリング」プロジェクト等に参画。2006年糖鎖医工学研究センター・副センター長、2012年幹細胞工学センター・首席研究員等を歴任。理学博士。現在、東海国立大学機構名古屋大学・糖鎖生命コア研究所にてプロジェクトマネージャー（Human Glycome）を担当。日本糖質学会理事、日本糖鎖科学コンソーシアム副会長、香川大学および横浜市立大学客員教授。

鈴木龍一郎

氏名：鈴木 龍一郎
秋田県立大学 生物資源科学部生物生産科学科 准教授
山形大学で長谷川典巳教授および久野敦助手の指導の下、キシラナーゼの機能改変の研究で2005 年に博士（理学）を取得。2005 年から平林淳博士（産業技術総合研究所）の下でR型レクチンの構造機能相関の研究に従事した後、2006 年からは伏信進矢教授（東京大学）の下でミルクオリゴ糖代謝関連酵素の構造と機能の研究に従事。その後、舟根和美博士（食品総合研究所）の下で環状イソマルトオリゴ糖代謝関連酵素の機能改変の研究に従事（2010年–2012年）。2012年に秋田県立大学生物資源科学部助教に着任し、2022年より現職。研究の関心は、シアノバクテリアにおけるα-グルカン代謝系の解明および関連酵素の構造と機能の解明にある。

概要

ガレクチンの特性を端的に言いあらわせば進化的に関連したガラクトース（厳密にはβガラクトシド）結合性タンパク質である。この分子群の生物分布や多様な機能については各所で述べられているが、その起源についてはほとんど議論されたことがない。ガレクチンは糖に結合するという固有の性質上、細胞外での機能が想定されるが、今まで調べられたガレクチンすべてが分泌のためのシグナル配列を持たない。実際、ガレクチンはどの生物由来であっても「細胞質タンパク質」として生合成される。このことは、ガレクチンが本来細胞質で何らかのミッションを担っていた可能性を示唆する。本論（第一部）では、ガレクチンの起源を細胞質タンパク質に求め、これについて論ずる。さらに、ガレクチンの機能を論ずる際不可欠となるガラクトースの「そもそも論」を取り上げる（第二部）。すなわち、ガラクトースの起源について議論するとともに、糖やキラリティーの起源について言及する。

1. ガレクチンはβガラクトシドを認識する：構造生物学的な考察

すでに、このシリーズや他所でも繰り返し述べられたように、ガレクチンはN-アセチルラクトサミンなどの二糖構造を基本的な認識単位とする1-3。本シリーズの冒頭で紹介したガレクチン7不思議のうち、4番目がまさに「なぜガレクチンはすべてガラクトースに特異的なのか」であった4。この点をまず構造生物学的な観点から眺めてみよう。

ガラクトースを認識するレクチンはガレクチン以外にも多数ある5。しかし、いずれもがその認識において、非還元末端に位置するガラクトース残基の4位水酸基に対し水素結合している点で共通している。図 1にはそれぞれ、様々な生物起源でタンパク質家系も異なるガラクトース結合性レクチンの立体構造図を示す。すなわち、ガレクチン（Pfam ID: PF00337）、デイゴレクチン（PF00139）、C-型レクチン（PF00059）、リシンB鎖（PF00652）、ディスコイジン（PF09458）、緑膿菌レクチンPL-IL（PF07828）、ジャカリン（PF01419）、トキソプラズマレクチンTgMIC4（PF00024）、大腸菌エンテロトキシン（PF01375）などのガラクトース結合レクチンでは、いずれも、ガラクトース、ないしその誘導体における4位水酸基への水素結合がカギとなっていることがわかる。水素結合は、一定の距離（2.5–3.5 Å）内に２つのヘテロ原子（NやO）に挟まれた水素（プロトン）があり、かつ、それらが直線状に配置される場合に形成される。共有結合や配位結合に比べると弱い結合だが（10–40 kJ/mol）、一つの水素結合で結合力はほぼ一桁強まるとされる注1）。

注1）糖とレクチンの結合メカニズムを議論する場合、ファンデルワールス力（芳香族アミノ酸側鎖との「スタッキング」含む）、疎水結合と並び重要な要素だが、水素結合は結合パートナーとの距離と角度を明確に規定するので、レクチンが糖リガンドに対し高い選択性を獲得する上では最も重要な結合と言える。


図1
図 1. 様々なガラクトース結合性レクチンにおける糖結合部位

糖および水素結合を形成しているアミノ酸残基は、それぞれ白色および緑色の棒モデルで示した。赤色の球は水分子を示す。水素結合は黒色の破線で示した。カルシウム原子および配位結合は、それぞれ紫色の球および紫色の破線で示した。それぞれのレクチン家系が持つタンパク質骨格（scaffold）によって状況は様々だが、ガラクトース認識における基本ポイントとして、ガラクトース残基4位水酸基への集中的な水素結合ネットワークとガラクトース残基の疎水面（裏側、B面）への芳香族アミノ酸側鎖によるスタッキング相互作用が共通点として挙げられる。4位水酸基を赤色の矢じりで示した（左上のボックスに結合概略のスキームを表示）。以下、少し専門的な解説を施す。

ヒト由来ガレクチン-3：非還元末端側ガラクトース残基の4位水酸基に対してヒスチジン、アスパラギン、およびアルギニンはそれぞれ1本ずつ（計3本）、6位水酸基とグルタミン酸およびアスパラギンとの間には2本の水素結合が見られる。ガラクトース残基B面のC4、C5、およびC6原子は、トリプトファンと部分的にスタッキング相互作用を形成している。

Erythrina cristagalli由来レクチン（ECA） ： 非還元末端側ガラクトース残基の3位、4位、および6位水酸基には、それぞれ3本、2本、および3本（2本は水分子）の水素結合が見られる。また、フェニルアラニンがガラクトース残基のB面と部分的にスタッキング相互作用を形成している。

ラット由来Mannose binding protein（MBP）ガラクトース特異的変異体：糖結合部位ではカルシウムイオンが7配位しており、N-アセチルガラクトサミン残基の3位および4位の水酸基と配位結合し、さらに、3位および4位水酸基は、それぞれ2本ずつ水素結合を形成している。N-アセチルガラクトサミン残基のB面とトリプトファンの間には、部分的なスタッキング相互作用が見られる。

Ricinus communis由来 Ricin B chain：非還元末端側ガラクトース残基の3位、4位、および6位水酸基に対して、それぞれ4本、3本、および3本の水素結合が見られる。トリプトファンは、ガラクトース残基のB面と部分的にスタッキング相互作用を形成している。

Dictyostelium discoideum由来 ディスコイジン I：還元末端側N-アセチルガラクトサミン残基の2位N-アセチル基の酸素原子および4位水酸基に、それぞれ1本および3本の水素結合が見られる。N-アセチルガラクトサミン残基の1位水酸基は結晶構造中ではフリーであるため、水素結合を2本（1本は水分子）形成している。N-アセチルガラクトサミン残基のB面は、チロシンと部分的にスタッキング相互作用を形成している。

Pseudomonas aeruginosa由来レクチン（PA-IL）: ガラクトース残基の3位および4位水酸基はカルシウムイオンと配位結合を形成し、さらに、2位、3位、4位、および6位水酸基には、それぞれ3本（2本は水分子）、2本（1本は水分子）、3本、および3本（1本は水分子）の水素結合が見られる。PA-ILは広範な水素結合ネットワークで囲まれる一方、芳香族アミノ酸によるスタッキング相互作用が見られない点でユニークである。

ジャックフルーツ由来ジャカリン：本レクチン（家系中ガラクトース結合型に共通）は翻訳後修飾の一環で、プロテオリシスを受けることで糖結合部位が形成される。1メチル-α-D-ガラクトース残基の3位、4位、および6位水酸基は、それぞれ1本、3本、および4本の水素結合を形成している。プロテオリシスで生じたN末端に位置するグリシン主鎖の窒素原子は、3位および4位水酸基との水素結合に関わっている。また糖のB面とチロシンの間には、部分的なスタッキング相互作用が見られる。

Toxoplasma gondii由来 TgMIC4：ラクト-N-ビオースの非還元末端側ガラクトース残基の3位、4位、および6位水酸基に対して、それぞれ1本、1本、および4本の水素結合を形成している。チロシンは、ガラクトース残基のB面と部分的にスタッキング相互作用を形成している。図 1に示すガラクトース結合性レクチンの中では、TgMIC4の4位水酸基への水素結合は1本と少ない。このレクチンの進化戦略は、むしろ6位水酸基への集中的な水素結合形成が特徴と言える。

大腸菌由来エンテロトキシン：非還元末端側ガラクトース残基の2位、3位、4位、および6位水酸基との間には、それぞれ2本（1本は水分子）、2本、3本、および4本（1本は水分子）の水素結合が見られる。また、ガラクトース残基のB面とトリプトファンの間には、部分的なスタッキング相互作用が見られる。

ただ、この共通点を除くと、ガラクトース残基に対する第二、第三の水素結合は多様である。すなわち、ガレクチンでは4位水酸基の他、6位水酸基への水素結合が必須であり進化的に保存されている。しかし、C-型レクチンを含む他のレクチンでは3位水酸基を同時に認識するケースが多く、ガレクチンの様に4位と6位の水酸基を同時に水素結合でとらえるケースはむしろ少ない6。一方、ガラクトース結合レクチンの認識に普遍的な要素として芳香属アミノ酸による疎水面（ピラノース環の裏側、B面とも注2））へのスタッキングが挙げられる7。芳香族アミノ酸としてトリプトファン、チロシン、フェニルアラニンがこの位置を占めるが、ガレクチンの場合はほぼ例外なく、B面へのスタッキングはトリプトファン（ヒトガレクチン-1ではTrp68）が占める。唯一の例外としてカエルのガレクチンが報告されている8。

注2） 環の両面について炭素番号を辿ったとき、時計回りになる側をA面、反時計回りになる側をB面と定義する9。


2. 認識糖としてのガラクトース

ガレクチンを含むガラクトース結合レクチンの本質はガラクトースの4位水酸基の認識であることを述べた。ここで、ガラクトース分子が安定な椅子型構造（4C1）注3）をとるとき、4位水酸基はピラノース環に対しアキシャル配置を取ることに注目したい（図 2）。ガラクトースの4位がアキシャル配向性であることには「認識糖」としての利点がいくつかある10。

注3）シクロヘキサンと同様、ピラノース環は2つの安定な椅子型コンフォメーション、すなわち1C4型と4C1型をとりうる。C2-C3-C5-Oで作られる四角の平面に対し、1位と4位の炭素についた水酸基が上向きか下向きかで1C4型と4C1型が区別される。

図2
図 2. アルドヘキソースの立体構造とガラクトースの認識糖としての利点
D-アルドヘキソースの構造を4C1構造で示したとき、ガラクトースは4位にアキシャル配向性の水酸基を持つ点が、グルコースやマンノースと比べると認識糖として有意な点と考えられる。

第一に、4位は還元末端からもっとも離れた位置にあるため、レクチンにとっては認識しやすいと考えられる。第二に、4位がアキシャル性水酸基ということは、他の単糖にはない構造要素である（グルコースやマンノースはいずれもエカトリアル配置）。よって、よい「目印」になるだろう10。第三に、アキシャル配向性はエカトリアル配向性と比較したとき、糖分子を囲む水和水のバリアーを低下させる可能性がある。というのも、糖の水和はその糖分子が安定な椅子型構造をとったきにもつエカトリアル性水酸基の数に依存し、この数が多いほど、水和構造は長寿命となるからだ11,12。これらの性質はいずれもガラクトースが、他のアルドヘキソース（グルコースやマンノース）と比べたとき、認識糖として有利な点である。ガラクトースが一般的に非還元末端に配置されるのは、グルコースやマンノースと比べ進化の後の段階に登場した「後生糖」だからと考えられるが（著者の一人、平林による）、これについては次稿で述べる。

3. ガレクチンの起源に関する考察

ガレクチンがβガラクトシドを認識し様々な生体機能の調節に機能するというしくみはいつ頃確立したのだろう。ガレクチンは後生動物に広く分布するが、バクテリアや植物にはみいだされない13-15。その起源は生命誕生（38億年前頃とされる）の直後ではなく、原核生物から真核生物が生まれ、さらにこれが多細胞化する過程で、多様なボディプランを試行した時期と考えるのが妥当かもしれない。

同様のことは、もう一つの代表的動物レクチンであるC-型レクチンにも当てはまりそうだ16。実際、両レクチン家系の構成員は線虫（Caenorhabditis elegans）のゲノムデータベースで多く見つかり、少なくともそのいくつかについては糖結合機能が確認されている17-19。一方、ガレクチンは海綿で見つかるが20、C-型レクチンは見つからない。また、ガレクチンはキノコで広く見つかるが、酵母には見つかっていない。いずれにしても、これらのレクチンの起源がバクテリアにまで遡るとは考えにくく、おそらく後生動物が誕生する際、多細胞化に向けた様々なボディプラン試行の過程で、「適応拡散」の結果として成功を収めていったのであろう。

すなわち、複雑な発生プロセスの調節や、外因性の微生物との共生関係の構築、さらには自然免疫から獲得免疫といった外来微生物・病原菌との相互作用形成の場で、自然選択的に「糖鎖認識分子」として登壇、次第にその地位を固めていったのではないか21-23。ただ、そのような分子が、如何に適応拡散のさ中とはいえ、都合良く誕生するだろうか。ここで、ガレクチンを特徴づける性質の中に、「分泌のためのシグナル配列を持たない」という不可解な事実があることを思い起こしてほしい（笠井による「ガレクチン7不思議」の2番目～「ガレクチンは細胞内タンパク質として設計されているのに、なぜ細胞の外に見つかるのか」）4。

4. 細胞質タンパク質ガレクチン

すべてのガレクチンは細胞質タンパク質としての性質を保持し、それには一つの例外もない。すなわち、1）分泌のための疎水性シグナル配列をもたない。2）小胞体・ゴルジ装置内腔へは移行せず、よって、3）糖鎖付加シグナル（N-X-S/T）があってもN型糖鎖の修飾は起こらない。また、4）システイン残基はジスルフィド結合を形成せず（少なくとも細胞質内環境では）、遊離のチオール基として存在する（酸化するとレクチン活性が失われることが古くから知られている）。さらに、5）N末端アミノ酸は細胞質内でN-アセチル化を受ける。同じ動物レクチンの代表であるC-型レクチンとの対比を表 1に示す。

表１．ガレクチンとC-型レクチンの性質の比較

性質ガレクチンC-型レクチン
N末端疎水性分泌シグナルなしあり
糖鎖修飾（N型糖鎖）なしあり注4）
リン酸化（Ser/Thr） ありなし
ジスルフィド結合なし注5）あり（進化的に保存）
N末端アセチル化 あり注6）なし
金属要求性なしあり（Ca2+との配位結合）
糖特異性βGalGal, Man, Fucなど
直列反復型ありあり

注4）C-型レクチンのアミノ酸配列中にポテンシャルサイトは見つかるが、実際に糖鎖付加が起こっているかについての情報は限定的である。

注5）ヒトなど哺乳類のガレクチン-１には６つのシステインがあり、抽出精製時にチオール性還元剤（メルカプトエタノールなど）を共存させることで活性を維持できるが、酸化的環境に置かれると、一部のシステイン残基がジスルフィド結合を形成するなどにより構造変化を起こし、糖結合活性が消失する。

注6）真核生物では一般的に細胞質にN-アセチル化を行う酵素が存在するため、ガレクチンのN末端はアセチル化を受けるが、末端のアミノ酸によってはこれが起こらないこともある。最初に全化学構造を分析したニワトリ14KレクチンでN-アセチル化されたセリンがはじめて同定されたが24、同じニワトリの16KレクチンのN末端グルタミン酸にはアセチル化が起こらず、代わりに開始メチオニンが除かれず修飾を受けていた25。これはN-アセチル化に関わるメチオニンアミノペプチダーゼとN-アセチル基転移酵素という２つの酵素の特性による結果である26。 質量分析や化学修飾によって同定が可能であるが、今日、構造分析している例は少ない。

ガレクチンが分泌のシグナル配列をもたないにもかかわらず、明らかに細胞外へと分泌（輸送）されていることは、1986年、ガレクチンとして初めて、ニワトリ14Kレクチンがクローニングされたときに露見した問題である27。当時から36年の年月が経った現在、ガレクチンの細胞外輸送がオートファジーやリソソーム分解と絡んだ生物機能であることが示されるなど、大きな進展もあった28-30。また、インターロイキン-131や塩基性線維芽細胞成長因子32など、ガレクチン以外にもシグナル配列をもたず、細胞外へと輸送・分泌される例がいくつか見つかっており、この現象が全くの例外ではないことも認知されている33,34。

ひょっとすると、このことはガレクチンの起源に関する謎を解くカギを握っているのかもしれない。たとえば、ガレクチンの祖先は糖認識とは疎遠の、細胞質側の裏打ちタンパク質か何かであったのではないだろうか。その後、βガラクトシドに対する親和性を獲得し、正の選択と遺伝子重複を受けた結果が進化の末の今日のガレクチンの姿とも考えられるからだ（Jim Dennis博士との私信による；文献 35, 36も参照のこと）。進化の道をたどれば、個々のガレクチンは機能分化という方向を探る（もしかすると道半ばかもしれない15）。一例を挙げると、ガレクチン-8のC末端側の糖鎖認識ドメインは通常ガレクチンが結合するリガンドであるN-アセチルラクトサミン以外に、NDP52という分子の9アミノ酸からなる配列に結合する。その結果、ユビキチン受容体であるNAP1やTANKを募り、オートファジーが引き起こされ、バクテリア感染が抑えられる（詳細は文献37を参照）。

ところで読者は、ガレクチンの進化や、その結果今日ある機能や性質といったことに思いを巡らすとき、「ガラクトースはいつ、いかにして発生したのか」というもう一つの謎が気にならないだろうか。ガラクトースが存在しなければ、ガレクチンは先験的に進化の過程で誕生しないと考えられるからだ。これについては次稿で述べてみたい。

謝辞

本稿作成にあたり図の作成や議論に参加、協力してくれた東京化成工業の岩城隼博士に感謝いたします。また、原稿作成にあたり、議論に加わり有益なアドバイスをいただいたJim Dennis博士（トロント、Mount Sinai Hospital）や共同編集者の佐藤祥子博士（ケベックシティ、Laval University）に感謝します。

最後に、本稿をガレクチンの進化や機能など、多くの謎に挑戦し続けた故Hans-Joachim Gabius博士に捧げます。

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