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Jun 01, 2026

多糖類を基盤とする3Dバイオプリンティング技術：バイオインク設計、架橋戦略、デジタル最適化
（Glycoforum. 2026 Vol.29 (3), A12）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.29A12J

境　慎司

境　慎司

氏名：境　慎司
大阪大学大学院基礎工学研究科 教授
2002年（平成14年）10月に九州大学工学研究院の助手・助教に就任 。2010年（平成22年）1月より大阪大学大学院基礎工学研究科の准教授を務め 、2016年（平成28年）4月に同大学院の教授に就任 。専門分野は生物化学工学

1. はじめに

再生医療、創薬、ならびに疾患モデル構築の分野において、細胞を三次元的に配置し、組織特有の微小環境を再現する技術として、生きた細胞を含むインク（バイオインク）を用いて三次元構造物を作製する3Dバイオプリンティングが注目されている。従来の組織工学では、あらかじめ作製した足場材に細胞を播種する手法が一般的であったが、3Dバイオプリンティングでは、細胞と材料を所望の位置に配置しながら構造体を形成できるため、より生体組織に近い複雑な構造の構築が可能である1,2。

この技術においては、造形性に加えて、内包される細胞の増殖および機能発現が、バイオインクの性質に大きく依存する。バイオインクには、細胞生存に適した高含水環境を提供すると同時に、印刷時には流動性を示し、吐出後には速やかに形状を保持する性質が求められる。加えて、印刷時に細胞を保護する能力、印刷後の細胞への栄養・酸素拡散性、ならびに長期培養中の安定性も重要である。アルギン酸、ヒアルロン酸、キトサン、ペクチン、セルロース系材料、硫酸化多糖などの多糖類は、これらの要求を満たすインク成分として、これまでに多くの検討が行われてきた。とくに、生体適合性、生分解性、化学修飾性に優れることは、これらの多糖類の大きな利点である2,3。

なお、近年、3Dバイオプリンティングに関する研究は、単なる三次元形状の再現にとどまらず、細胞機能の維持・誘導、複数材料の統合、さらには印刷条件の合理的最適化へと発展している。これに伴い、さまざまなインクのゲル化様式、マルチマテリアル化、数値シミュレーション、人工知能（AI）などの導入が進み、多糖系バイオインクの設計自由度は大きく拡張されつつある。したがって、現在の多糖系3Dバイオプリンティングを理解するためには、材料特性のみならず、インク成分の架橋反応、印刷プロセス、さらにはデジタル最適化までを含めて捉える必要がある。

本稿では、多糖類を基盤とする3Dバイオプリンティング、とくに押出型バイオプリンティングを中心に、主要な多糖系材料の特徴、架橋戦略、造形性と細胞応答との関係を整理する。さらに、筆者らが取り組んできた酵素架橋系、可視光架橋系、ならびにデジタル最適化の事例も交えながら、多糖系バイオインクの現状と今後の課題を概説する。

2. 多糖系バイオインクの特徴と主要材料

2-1. 多糖類をバイオメディカル用途に用いる意義

多糖類は単糖がグリコシド結合により重合した天然高分子であり、生体内あるいは天然資源中に広く存在する。一般に高い含水性を示し、柔軟なハイドロゲルを形成しやすいことから、細胞外マトリックス（ECM）に類似した環境を提供できる。この特性は、細胞への酸素・栄養供給や代謝産物の拡散を支えるうえで有利である4-6。また、多糖類の一部は細胞表面受容体や増殖因子と相互作用し、単なる支持体ではなく、細胞の接着、移動、増殖、分化に影響を与える場として機能する。したがって、多糖類は「細胞を封入する材料」であると同時に、「細胞機能を調節する微小環境材料」としても重要である。さらに、多糖類は水酸基、カルボキシ基、アミノ基、硫酸基など多様な官能基を有するため、光反応性基や酵素反応性基の導入、他高分子との複合化などを通じて、レオロジー、架橋速度、分解性、生体機能を調整しやすいという点においても魅力的なインク素材である。

以下では、3Dバイオプリンティングにおいて用いられている代表的な多糖類を概説する。

2-2. 主な多糖類とその特徴
2-2-1. アルギン酸

アルギン酸は褐藻由来のアニオン性多糖であり、その水溶液はカルシウムイオンなどの二価陽イオン存在下で迅速にゲル化する。このゲル化は温和かつ簡便であるため、アルギン酸は3Dバイオプリンティングにおける汎用的なバイオインク母材の一つとして、現在に至るまで広く利用されてきた7。一方、アルギン酸自体は哺乳類細胞の接着モチーフを持たないため、単独では細胞の伸展や増殖、組織化を十分に支持するゲルを得にくい4。そのため、ゼラチンやコラーゲンなどの細胞接着性成分との混合、あるいは接着ペプチドの導入などが行われる。すなわち、アルギン酸は造形性に優れる一方で、生物学的機能の補完を必要とするバイオインク素材である。

2-2-2. ヒアルロン酸

ヒアルロン酸は細胞外マトリックス（ECM）の主要構成成分の一つであり、皮膚、軟骨、硝子体などに豊富に存在する。高い保水性と粘弾性を有し、CD44などの受容体を介して細胞の移動や分化にも関与することから、再生医療・組織工学分野で広く用いられている8。アルギン酸が主として造形性の観点から重用されてきたのに対し、ヒアルロン酸は生物学的微小環境の再現という観点から重要性が高い材料である。ヒアルロン酸をバイオインク母材として用いるうえで課題となるのは、細胞に対して温和な条件下で迅速にゲル化させることである。これを実現するために、ヒアルロン酸にメタクリル化、フェノール化などの化学修飾を施し、光架橋や酵素架橋を可能にした誘導体として利用されることが多い9-12。この点で、ヒアルロン酸はそのまま用いるよりも、修飾によって機能を引き出すバイオインク素材と位置づけられる。

2-2-3. キトサン

キトサンはキチンの脱アセチル化により得られるカチオン性多糖であり、抗菌性、止血性、創傷治癒促進能などが知られている13,14。そのため、機能性そのものが用途と結びつきやすい点は、キトサンの特徴である。一方で、キトサンは通常、酸性条件で溶解しやすく、中性付近では扱いが難しい。この制約は、細胞を混合したバイオインク母材としての利用において大きな障害となる。そのため、中性可溶化誘導体の利用、酸化多糖とのSchiff塩基形成、フェノール基導入による酵素架橋、光反応性基導入による光架橋などが検討されている15-17。すなわち、キトサンの有用性をバイオインクに活かすには、適切な化学設計が不可欠である。

2-2-4. セルロース、ペクチン、グルコマンナンなどの植物由来多糖

植物由来多糖は、資源的持続可能性の観点からも注目されている。代表的な植物由来多糖の一つであるセルロースについては、その誘導体であるカルボキシメチルセルロース（CMC）水溶液が鉄イオンによりゲル化すること18や、メタクリル化によって光架橋性を付与し、バイオインク母材として利用することが検討されている19。また、アルギン酸と同様に、二価カチオンの存在下で水溶液がイオン架橋ゲルを形成可能な低メトキシ型ペクチンについても、バイオインク母材としての検討が行われている20。なお、CMCおよび低メトキシ型ペクチン単独では、良好な造形に必要な粘性を有するインクを得ることが難しい。そこで、造形性に寄与するせん断薄化性（シェアシニング）やチキソトロピーを向上させるために、セルロースナノファイバーの微量添加が行われている18,20。その他、シュガービートペクチンは、構造中に含まれるフェルラ酸残基を介した酵素架橋や光架橋が可能であるため、バイオインク母材としての有用性が報告されている21,22。グルコマンナンについては、化学修飾により動的共有結合や二重架橋形成能を付与することで、造形性に優れるとともに自己修復性を有するゲル構造体を与えるバイオインク母材としての利用も試みられている15。

2-2-5. 硫酸化多糖

硫酸化多糖は、海藻や動物由来の糖鎖に多く見られ、分子内に有する硫酸基により、増殖因子やサイトカインと相互作用する性質を示す。したがって、硫酸化多糖であるヘパリン、コンドロイチン硫酸、ラムナン硫酸などは、細胞機能の発現に寄与する機能性バイオインク素材として注目されている23,24。このような生理活性分子との相互作用能は、他の多糖類には見られにくい特徴である。筆者らは、ラムナン硫酸にフェノール基を導入した誘導体を用いて、3Dバイオプリンティングへの適用を検討してきた。その結果、材料自体の生理活性を反映した特徴的な細胞応答が観察され、血管化関連用途への展開可能性が示唆されている25。

2-3. プリント方式とゲル化メカニズム

前節で述べたように、各多糖類は異なる特性を有するが、実際に三次元構造として成形するには、印刷方式とゲル化機構との適合性が重要となる。とくに押出型バイオプリンティングでは、インクがノズル内では流動し、吐出後には自重や周囲液体の影響に抗して形状を維持する必要がある。そのため、せん断薄化性、降伏応力、迅速なゲル化が重要な設計要素となる1,2,26。

3Dバイオプリンティングにおけるインクのゲル化機構は、大きく物理的架橋と共有結合架橋に分類される。物理的架橋には、アルギン酸のイオン架橋や温度応答性ゲル化が含まれ、操作が簡便で細胞への負担が比較的小さい。一方、培養条件やイオン交換により力学特性が変化しやすく、長期安定性や複雑構造の保持に限界を持つ場合がある。これに対し、光反応や酵素反応を用いた共有結合架橋では、安定な三次元ネットワークを形成しやすく、長期培養や複雑形状の保持に有利とされる。ただし、光開始剤、酸化剤、照射条件などは細胞応答に影響し得るため、反応制御そのものが細胞適合性設計の一部となる。

なお、3Dバイオプリンティングには、押出型以外にも、インクジェット型、レーザー支援型、DLPやステレオリソグラフィーに代表される光造形型が存在し、良好な造形を実現するために求められる性質はそれぞれ異なる。したがって、多糖系バイオインクの設計では、材料特性、反応性、プリント方式の適合性を一体として考える必要がある。次章では、この観点から、多糖系バイオインクを利用するにあたって行われている具体的戦略を紹介する。

3. 多糖系バイオインクの高度化戦略

3-1. 化学修飾による機能付与

前章で述べたように、多糖類はそのままでも有用であるが、単独では造形性や機能性が十分でない場合も多い。こうした制約を克服する代表的な手段が化学修飾である。多糖類は豊富な官能基を有するため、メタクリル基やノルボルネン基を導入することで光架橋性を付与でき、フェノール基を導入することで酵素架橋や光酸化架橋に適用可能となる7,27-29。また、酸化基の導入やアミノ基との反応性を利用することで、動的共有結合ネットワークや自己修復性を有するゲルの設計も可能である30。このような化学修飾の意義は、単に反応性を付与することにとどまらない。修飾によって、機械特性、分解性、細胞応答性、さらには印刷可能時間窓まで調整し得る。そのため、化学修飾は多糖系バイオインクの高度化を支える基盤技術であるといえる。

一方で、修飾度の増大が必ずしも好ましい結果のみをもたらすわけではない。過度な修飾は、水溶性の低下、反応性の過剰化、さらには細胞適合性の悪化を招く可能性がある。したがって、「何を導入するか」だけでなく、「どの程度導入するか」も重要な設計パラメータである。

3-2. 酵素架橋

酵素架橋は、温和なpHおよび温度条件下で進行し得ることから、細胞包埋型バイオインクに適した架橋法として注目されている。とくに、ペルオキシダーゼや酸化酵素を用いたフェノール修飾多糖の架橋は、短時間でゲル化可能であり27、押出後の形状固定に有効である12。一方で、酵素架橋系では、基質や酸化剤の拡散、反応速度の空間的不均一性、反応副生成物の細胞への影響に留意する必要がある。そのため、酵素の導入方法だけでなく、酸化剤の供給様式や界面における反応制御を含めた反応場の設計が、バイオプリンティングへの適用において重要となる。

3-3. 光架橋

光架橋は、時空間制御性に優れることから、微細形状の保持や選択的硬化に有用である。可視光応答系は、紫外光と比較して細胞障害や材料劣化を抑制しやすく、多糖系だけでなくゼラチンなどのタンパク質系バイオインクへの適用も進んでいる29,31。酵素架橋が化学環境の制御に強みを有するのに対し、光架橋は照射位置および照射時間を制御できる点に特徴がある。ただし、開始剤の選択、照射波長、照射時間、光強度は、いずれも架橋度と細胞生存率の双方に影響を及ぼす。そのため、印刷速度と架橋速度の整合に加え、深部までの光到達性や光吸収補助剤の有無も考慮した設計が必要である

3-4. 複合化・マルチマテリアル化

単一の多糖系材料のみで、造形性、細胞接着性、機械強度、生理活性のすべてを高水準で満たすことは容易ではない。このため、タンパク質、ナノファイバー、無機粒子、他種多糖との複合化が広く行われている18,20,32,33。複合化の意義は、単独材料の欠点を補完し、複数の機能を統合できる点にある。

また、複数のインクを使い分けるマルチマテリアルプリンティングは、組織界面の再現、空間的な細胞分布制御、局所的な力学特性制御に有効である34,35。これは、材料設計が「単一の良好なインクを作る」段階から、「複数のインクをいかに配置するか」を含む段階へ進展していることを示している。次章では、その具体例として筆者らの研究を述べる。

4. 筆者らによる多糖系バイオインク設計の事例

4-1. HRPを用いた酵素架橋系

前章で述べた酵素架橋戦略の具体例として、筆者らはヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン、ラムナン硫酸などの多糖にフェノール基を導入し、西洋わさび由来ペルオキシダーゼ（HRP）を用いて架橋する系を継続的に検討してきた（Fig. 1）12,25,36,37。この系では、中性付近の細胞に対して温和な条件下で反応が進行し、迅速なゲル化が可能であることから、押出型バイオプリンティングへの適用性が高い。

図1
Fig. 1. Schematic illustration of HRP-mediated extrusion bioprinting in air
Dissolved hydrogen peroxide in the surrounding air initiates horseradish peroxidase (HRP)-catalyzed crosslinking of phenol-modified hyaluronic acid in the extruded bioink, enabling shape retention after deposition. Representative printed constructs are shown on the right. Adapted from Ref. 12.
4-2. 可視光架橋系

筆者らは、多糖誘導体の可視光架橋についても検討を進めてきた。可視光応答型の光開始系を用いることで、比較的低侵襲な条件下で迅速にゲル化を誘導でき、押出型のみならず光造形型にも応用可能である（Fig. 2）22,31,38。たとえば、ゼラチン誘導体と混合したヒアルロン酸を用いた系では、高い細胞生存率を維持しつつ、造形後の構造安定性、細胞伸展性の促進、ならびに幹細胞の未分化性の維持が報告されている38。また、シュガービートペクチンのような植物由来多糖に対しても可視光架橋を適用し、多糖系材料の選択肢の拡大を図ってきた22。

図2
Fig. 2　Visible light-induced hydrogelation of phenol-modified alginate (Alg-Ph) and its application to stereolithographic bioprinting
(a) Schematic of Ru(II)/persulfate-mediated visible light crosslinking of Alg-Ph. (b) Gelation of the Alg-Ph precursor solution upon irradiation with visible light. (c) Experimental setup for visible light-based stereolithographic bioprinting. (d) Representative hydrogel construct fabricated by this method. Adapted from Ref. 31.
4-3. サポート材料およびマルチインク化

さらに筆者らは、単独では造形が難しい低粘度のバイオインクに対し、サポート材料を併用することで形状保持を補助する戦略についても検討している（Fig. 3）39-42。とくに、反応性を有するサポート材料とバイオインクを交互に配置する手法は、吐出直後の界面で架橋を誘起し、自由度の高い立体構築に寄与する。これは、材料設計とプロセス設計を同時に最適化する発想の一例である。

加えて、一つのノズル系で複数インクを切り替えるシステム43や、混合比を空間的に制御するマイクロミキシング技術も開発しており44、多糖系バイオインクにおける界面形成や組成勾配付与に向けた基盤技術となっている。これらの研究は、単一材料の最適化から、多材料・多機能構造の設計へと研究が進展していることを示している。

図3
Fig. 3　Schematic illustration of support-assisted bioprinting using a bioink containing phenolated hyaluronic acid (HA-Ph) and HRP, and a support material containing H2O2
Upon alternating extrusion of the bioink and the support material, HRP-catalyzed crosslinking is induced at the interface, leading to improved shape retention of the printed construct. Representative printed constructs obtained in the absence and presence of support material are shown on the right. Adapted from Ref. 40.

5. シミュレーションおよびAIを用いた多糖系バイオプリンティングの最適化

多糖系バイオインクの設計では、材料組成、粘度、弾性、ノズル径、押出速度、圧力、細胞密度など、多数の因子が相互に作用するため、経験的最適化には限界がある。とくに、複数材料や複雑なノズル系を扱う場合には、条件空間が急速に拡大する。この問題に対し、近年では計算流体力学（CFD）や機械学習を利用して、印刷プロセスの予測と最適化を図る研究が進展している45-47。

CFDは、ノズル内部の流速分布、圧力損失、せん断応力、異種インクの置換挙動などの解析に有効である。筆者らは、単一ノズル型マルチインクシステムにおける合流部形状を対象として、数値解析と実験を組み合わせることにより、切り替え効率の向上に資する設計指針を示してきた43。

一方、機械学習は、多変量条件下における性能予測に有用である。筆者らは、材料組成および印刷条件を入力とし、印刷後の細胞生存率を予測するモデルを構築している48。さらに、AIにより印刷画像から形状忠実度を定量化する枠組みも提案しており49、造形性の客観評価と最適条件探索に向けた基盤を整えつつある。これらの手法は、経験的判断を置き換えるというよりも、複雑な条件空間を効率的に探索するための補助ツールとして位置づけられる。

もっとも、これらの手法には、装置依存性、材料依存性、学習データ不足、モデルの外挿限界といった課題もある。したがって、今後は標準化されたデータ収集法、再現性の高い評価指標、さらには異なる研究グループ間で比較可能なデータ基盤の構築が重要となる。

6. おわりに

多糖類を基盤とする3Dバイオプリンティングは、天然高分子が有する生体適合性、生物学的機能、化学修飾性を活かしながら、機能的な細胞を含む三次元構造体を構築するための技術基盤として発展してきた。アルギン酸、ヒアルロン酸、キトサン、植物由来多糖、硫酸化多糖は、それぞれ異なる特性と利点を有しており、用途に応じた適切な材料選択と分子設計が重要である。また、酵素架橋や可視光架橋に代表される温和な反応系、サポート材料を活用した造形戦略、さらにシミュレーションやAIを用いた条件最適化は、多糖系バイオインクの設計自由度と応用可能性を大きく拡張しつつある。今後、材料設計、プロセス設計、デジタル制御の統合が進むことで、多糖系3Dバイオプリンティングは、より高い再現性と機能性を備えた、真に再生医療、創薬、ならびに疾患モデル構築に寄与する技術へと発展していくと期待される。

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